Akciğer kanseri için KRAS inhibitörleri: Umut veren yeni tedaviler hakkında her şey

Siz veya bir yakınınız akciğer kanseri hastasıysa, muhtemelen KRAS terimine zaten aşinasınızdır. İster bu durumda olun, ister konuyla yeni ilgileniyor olun, doğru yerdesiniz. 

Bu makalede, KRAS mutasyonları ve KRAS inhibitörleri hakkında bilmeniz gereken her şeyi, nasıl çalıştıkları ve akciğer kanseri tedavilerinin manzarasını nasıl değiştirdikleri de dahil olmak üzere açıklayacağız.

KRAS onkogeni ve mutasyonları

KRAS, Kirsten sıçan sarkomu viral onkogen homologunun kısaltmasıdır. Diğer onkogenler gibi KRAS da belirli koşullar altında hücreleri kanser hücrelerine dönüştürme yeteneğine sahiptir ^[1]. Bu koşullar genellikle onkogenin mutasyonlarıyla, yani KRAS mutasyonlarıyla ilişkilidir.

KRAS'ın değişmemiş, doğal formu vahşi tip KRAS olarak bilinir. Hücrelere büyümeleri, çoğalmaları veya ölmeleri gerektiği sinyalini veren bir protein yapar. 

Bir KRAS mutasyonu meydana geldiğinde, KRAS onkogeni tarafından üretilen protein aşırı aktif hale gelir. Hücrelere sinyaller göndererek büyümelerine ve vücutta yayılmalarına neden olur ^[2].

Akciğer kanserinde KRAS mutasyon tipleri

KRAS mutasyonları tüm akciğer kanserlerinin %20-40'ında görülür ^[4]. KRAS mutasyonlarının birden fazla türü vardır. Bununla birlikte, akciğer kanseri söz konusu olduğunda, en yaygın mutasyonlar KRAS G12C, G12D ve G12V'dir. Bunlar toplam KRAS mutasyonlarının sırasıyla %33,6, %23,9 ve %22,1'ini oluşturmaktadır ^[3].

KRAS mutasyonlu akciğer kanseri için standart tedaviler

Akciğer kanseri tedavisinin ilk basamağı KRAS mutasyonu olan ve olmayan hastalar için aynıdır. Standart tedavi yöntemleri cerrahi, radyasyon, kemoterapi, immünoterapi veya bunların bir kombinasyonunu içerir ^[5].

Kemoterapi KRAS mutasyonları üzerinde işe yarar mı?

Bazı hastalar için standart tedaviler olumlu sonuçlar verebilir. Sonuçlar bir hastadan diğerine değişmektedir. Bazı çalışmalar immünoterapinin KRAS mutasyonlu KHDAK'ye karşı kemoterapiden daha etkili olabileceğini göstermektedir. Aslında, KRAS-mutant küçük hücreli dışı akciğer kanserleri (KHDAK) immünoterapiye KRAS-mutant olmayan KHDAK kadar iyi yanıt veriyor gibi görünmektedir ^[6]. 

Peki ya standart tedavi yöntemleriyle (yeterli) başarı elde edemeyen hastalar ne olacak? 2021 yılına kadar, KRAS mutasyonları olan KHDAK hastaları için başka ikinci basamak tedavi seçeneği mevcut değildi.

Artık yeni bir tedavi türü var. KRAS inhibitörleri. 

KRAS İnhibitörleri: Artık boş bir hayal değil

On yıllardır, KRAS mutant proteinlerinin doğrudan hedeflenmesi kanser araştırmacıları için zorlu bir görev olmuştur. Kısmen, KRAS'ın doğası nedeniyle. Küçük ve sığ yüzeyi, küçük moleküllerin ona bağlanmasını zorlaştırmaktadır ^[7]. Ayrıca, her KRAS mutasyonu türü farklı bir yaklaşım gerektirir. KRAS G12C üzerinde işe yarayan bir şey, KRAS G12D veya KRAS G12V üzerinde mutlaka işe yaramayacaktır.

Yıllar boyunca, dolaylı KRAS inhibitörleri araştırılmıştır. Bazıları KRAS membran konumunu kesintiye uğratmayı denedi. Diğerleri KRAS ve efektör proteinleri arasındaki etkileşime müdahale etmeyi denedi. Tüm bu dolaylı yaklaşımlar yetersiz sonuçlar vermiştir ^[7].

Bu nedenle ilk onaylı doğrudan KRAS inhibitörlerine sahip olmak, KRAS-mutant KHDAK tedavisinde son zamanlardaki en büyük atılımdır.

KRAS G12C için KRAS İnhibitörleri 

KRAS, dinamik nükleotid döngüsü mekanizması nedeniyle "aktif" ve "inaktif" durumlar arasında, yani hücrelere büyüme sinyalleri gönderdiği veya göndermediği durumlar arasında hızla geçiş yapar. KRAS G12C mutasyonu meydana geldiğinde, KRAS aktif bir sinyal durumunda "sıkışır" ^[8].

Araştırmacıların uzun süredir KRAS G12C inhibitörleri ile elde etmeyi amaçladıkları şey, KRAS'ı inaktif durumunda stabilize etmektir. 

Şu anda, bunu başaran iki onaylı KRAS G12C inhibitörü bulunmaktadır. Biri Sotorasib ( Lumakras olarak da bilinir ) ve diğeri - Adagrasib (Krazati olarak da bilinir).

Sotorasib (Lumakras)

2021'deki FDA onayından bu yana, Sotorasib dünya çapında birçok başka bölgede de onaylanmıştır. KRAS G12C mutasyonuna sahip ilerlemiş küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastaları için ikinci basamak tedavi olarak kullanılır.

Sotorasib KRAS G12C mutasyonuna sahip pankreas veya kolorektal kanser gibi diğer kanser türlerine sahip hastalar üzerinde de test edilmektedir. Diğer kanser türlerinin tedavisinde Sotorasib 'un potansiyelini anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Sotorasib ülkenizde onaylanmadıysa, reçeteniz varsa yine de erişebilirsiniz. Sotorasib adresine erişmenize nasıl yardımcı olabileceğimizi öğrenin.

Adagrasib (Krazati)

Adagrasib, Sotorasib'dan daha yeni bir ilaçtır. Şimdiye kadar sadece ABD'de onaylanmıştır, ancak ilk sonuçları oldukça umut vericidir. 

Adagrasib, Sotorasib'a benzer şekilde, kemoterapi veya immünoterapi gibi standart tedavilerle yeterli sonuç alınamayan ileri evre KHDAK hastalarında kullanılır. 

Sotorasib ve Adagrasib arasında bazı küçük farklılıklar vardır. Bununla birlikte, her iki KRAS G12C inhibitörü de genel olarak benzer şekilde çalışır.

Adagrasib ülkenizde onaylanmadıysa, reçeteniz varsa yine de erişebilirsiniz. Adagrasib'e erişmenize nasıl yardımcı olabileceğimizi öğrenin.

KRAS G12D için KRAS İnhibitörleri

Şu anda spesifik olarak KRAS G12D mutasyonunu hedefleyen onaylanmış bir KRAS inhibitörü bulunmamaktadır. Bununla birlikte, TH-Z835, TH-Z827, KD-8 ve MRTX1133 dahil olmak üzere geliştirilmekte olan birkaç inhibitör vardır ^[11]. Bunlardan bazıları çok erken geliştirme aşamasındadır. MRTX1133, geliştirilmekte olan en umut verici KRAS G12D inhibitörüdür. Faz 1 klinik çalışmalar için onaylanmıştır ^[10].

Pan-KRAS inhibitörleri

Şu anda yeni bir KRAS inhibitörü türü de geliştirilmektedir. Pan-KRAS inhibitörleri olarak bilinen bu ilaçlar, aynı anda birden fazla KRAS mutasyonunu hedef almayı amaçlamaktadır ^[12]. Geliştirilmekte olan Pan-KRAS inhibitörleri arasında BI 1701963 ve RMC-6236 bulunmaktadır. BI 1701963'ün Lumakras (sotorasib) ile kombinasyon halinde potansiyel kullanımı da şu anda incelenmektedir ^[13].

KRAS İnhibitör Direnci

KRAS inhibitörleri olumlu klinik sonuçlar göstermektedir. Ne yazık ki, kanser hücreleri sonunda bu hedefe yönelik tedavilere karşı direnç mekanizmaları geliştirmektedir. Örneğin, ilacın KRAS molekülüne düzgün bir şekilde bağlanmasını engelleyen daha fazla KRAS mutasyonu ile.

Sonuç olarak, tümörleri KRAS inhibitörleri ile stabilize olan veya küçülen hastaların bile bir süre sonra hastalık progresyonu yaşaması muhtemeldir ^[14].

Araştırmacılar KRAS inhibitör direnciyle başa çıkmak için farklı yollar aramaktadır. Yaklaşımlardan bazıları kombinasyon tedavisi ve farklı inhibitörlerin dönüşümlü kullanımıdır ^[15]. Pan-KRAS inhibitörleri de KRAS inhibitör direnci sorununu çözmede bir rol oynayabilir. Ancak, en iyi yaklaşımı belirlemek için daha fazla veriye ihtiyaç vardır.  

KRAS inhibitörleri hakkında son sözler

Akciğer kanserinde KRAS mutasyonlarını tedavi etmenin zorlukları henüz bitmiş değil. Ancak, sınırlı tedavi seçenekleri olan ileri evre hastalar için KRAS inhibitörleri yepyeni bir umut kapısı açmaktadır.

KRAS inhibitörleri ve pan-KRAS inhibitörlerinin zemin kazanmasıyla, ileri evre KHDAK hastaları için daha fazla tedavi seçeneği görmeyi umuyoruz. Yeni NSCLC tedavileri dünyanın herhangi bir yerinde onaylanır onaylanmaz, Everyone.org bu tedavilere her yerden erişmenize yardımcı olabilir. Daha fazla bilgi edinmek için bizimle iletişime geçin. 

Bize Ulaşın

Başvuru:

1. Onkogenin tanımı - NCI Kanser Terimleri Sözlüğü - NCI. Ulusal Kanser Enstitüsü, Erişim tarihi 16 Haziran 2023.
2. KRAS geninin tanımı - NCI Kanser Terimleri Sözlüğü - NCI. Ulusal Kanser Enstitüsü, Erişim tarihi 16 Haziran 2023.
3. KRAS Mutantı ile Karakterizasyon, Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri için İmmünoterapi ve Diğer Çoklu Tedavilerde Kritik Bir Belirleyicidir. Frontiers, 2 Aralık 2021.
4. KRAS-mutant küçük hücreli dışı akciğer kanseri: Küçük moleküller ve immün kontrol noktası inhibisyonunun yakınsaması. NCBI, 7 Mart 2019.
5. KRAS ve Akciğer Kanseri. Amerikan Akciğer Derneği, 17 Kasım 2022.
6. Van Geffen, Wouter H. KRAS mutant ileri evre KHDAK'de immünoterapinin etkinliği: Çinli bir popülasyonda gerçek dünya çalışması. Frontiers, 19 Ocak 2023.
7. KRAS mutasyonu: kanserde ilaçlanamazdan ilaçlanabilire. Signal Transduction and Targeted Therapy, 15 Kasım 2021. 
8. KRAS Hedefli Tedavi, İmmünoterapinin Bileşeni Olarak İki Katına Çıkıyor. Ulusal Kanser Enstitüsü, 31 Ekim 2022.
9. Tucker, Nichole. Yeni KRAS İnhibitörü ile Tedavi Faz 1/1B Çalışması COVALENT-10'da Başladı. Targeted Oncology, 19 Ocak 2023.
10. Mirati, Sınıfının İlk Oral KRASG12D Seçici İnhibitörü MRTX1133 için Faz 1 Başlangıcına Olanak Sağlayan ABD FDA Tarafından IND İzninin Verildiğini Duyurdu. PR Newswire, 19 Ocak 2023.
11. Pankreas kanseri için KRAS G12D hedefli tedaviler: Kale fethedildi mi? Frontiers, 8 Kasım 2022.
12. Tüm KRAS Mutantlarını İlaçlayarak Hassas Onkolojinin Erişim Alanını Genişletmek. Cancer Discovert, 01 Nisan 2022.
13. BI, Amgen ile İşbirliğine Giriyor. Boehringer Ingelheim, 16 Eylül 2021.
14. Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde KRASG12C İnhibitörlerine Direnç. NCBI, 24 Aralık 2021.
15. KRAS İnhibitörleri için Sonraki Adımlar Dirençle Mücadeleye Odaklanıyor. OncLive, 17 Ocak 2022